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COVID-19: aspectos inmunológicos de una patogenia cardiovascular;
¿Nada nuevo que Aprender?
¿Nada nuevo que Aprender?
Dr Alberto Monteverde Maldonado
INTRODUCCIÓN
La enfermedad por el Coronavirus SARS-CoV-2 que produce en este momento una pandemia de millones de personas alrededor del mundo y que ha cobrado la vida de decenas de miles de ellas (1), es una patología infecciosa (COVID-19) cuyo exceso de la estimulación del sistema inmune genera la liberación de grandes cantidades de citocinas las cuales tienen efectos importantes sobre los estados de coagulación de los pacientes afectados, muchos de los cuales ya presentan diferentes grados de comorbilidad cardiovascular pues se ha visto que en ellos es especialmente predominante la fase III de la enfermedad. (2) En comparación a los pacientes sin comorbilidad en quienes la presencia de falla cardiaca es de apenas 0.9%, los pacientes con comorbilidades médicas tienen un aumento significativo en la presencia de falla de bomba especialmente en el 10% de los pacientes con enfermedad cardiovascular previa, 7.3% para aquellos con diabetes mellitus (DM); 6.3% para pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y 5.6% para aquellos que cursaban con alguna patología neoplásica. En el siguiente artículo de revisión nos proponemos encontrar el aspecto inmunológico adyacente en cada una de las patologías cardiovasculares que acompañan a las complicaciones más graves del COVID-19.
PATOGENIA GENERAL
A pesar de que la descripción clásica de la Patogénesis del COVID-19 incluye la Fisiopatología del Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda (SARS) que ocurre en el pulmón y más específicamente en los neumocitos tipo II en el cuál el virus invade las células mediante su internamiento en las mismas por medio de un receptor viral que comparten el SARS-CoV-1 y el SARS-CoV-2 (COVID-19) y el cuál es una enzima que se localiza en las balsas lipídicas de las membranas celulares de neumocitos tipo II y que se denomina Enzima tipo 2 Convertidora de Angiotensina (ACE2) (3); dicha unión del virus con la enzima ACE2 en conjunto con una serín proteasa transmembranal (TMPRSS2) que por cierto puede ser inhibida por una molécula del grupo de los inhibidores de proteín cinasas que aún no está en el mercado y que se llama Mesilato de Camostat; permite la entrada del virus dentro del epitelio respiratorio, pero no es exclusiva de los neumocitos de tipo 2, si no que diferentes células en diferentes epitelios pueden expresar dicha enzima en sus balsas lipídicas de la membrana celular entre ellas las células de epitelio nasofaríngeo, epitelio bronquial, alveolar, parénquima pulmonar, corazón, hígado, riñón,
estómago, íleo, vejiga e incluso puede ser expresada en menor cuantía en células asesinas naturales (NK), eritrocitos, células dendríticas, células del endotelio linfático, células cebadas, monocitos, macrófagos, células T cooperadoras CD4 y células T citotóxicas CD8 con diferentes polimorfismos. (4) Dada la gran diversidad de células del organismo susceptibles de ser infectadas por el COVID-19 su patogénesis no puede ser solamente explicada por el aspecto respiratorio si no que conforme la infección se establece en el tiempo, la probabilidad de que esta patología se vuelva sistémica aumenta pero no sólo por la invasión viral si no por la respuesta del sistema inmune a dicha invasión que encuentra su nadir patológico en la conocida tormenta de citocinas que favorecen estados procoagulantes en los pacientes que ingresan a la fase II y III de la enfermedad. (5)
estómago, íleo, vejiga e incluso puede ser expresada en menor cuantía en células asesinas naturales (NK), eritrocitos, células dendríticas, células del endotelio linfático, células cebadas, monocitos, macrófagos, células T cooperadoras CD4 y células T citotóxicas CD8 con diferentes polimorfismos. (4) Dada la gran diversidad de células del organismo susceptibles de ser infectadas por el COVID-19 su patogénesis no puede ser solamente explicada por el aspecto respiratorio si no que conforme la infección se establece en el tiempo, la probabilidad de que esta patología se vuelva sistémica aumenta pero no sólo por la invasión viral si no por la respuesta del sistema inmune a dicha invasión que encuentra su nadir patológico en la conocida tormenta de citocinas que favorecen estados procoagulantes en los pacientes que ingresan a la fase II y III de la enfermedad. (5)
PATOGENIA CARDIOVASCULAR
Hipertensión arterial sistémica.
La hipertensión arterial sistémica es la principal comorbilidad de los pacientes con COVID-19; los bloqueadores del receptor de angiotensina II y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) (ECA) pueden aumentar bajo ciertas condiciones la expresión de la ACE2 en las balsas lipídicas de la membrana celular lo cuál se asoció alprincipio como el causal de que los pacientes hipertensos fueran de los del grupo cuya comorbilidad los predispusiera a tener mayor morbimortalidad en las infecciones por COVID-19 (6). Sin embargo la postura de la Sociedad Europea de Cardiología es que los pacientes no deben de dejar sus tratamientos antihipertensivos ni con bloqueadores del receptor de angiotensina ni con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina bajo ninguna circunstancia por la pandemia que vivimos actualmente ya que no hay evidencia científica suficiente de que dichos medicamentos utilizados en los pacientes hipertensos sean los que aumentan su morbimortalidad cuando contraen el virus. (7) Como bien sabemos el angiotensinógeno es convertido por acción de la renina producida en el riñón en angiotensina I (AT-I) y en el pulmón la enzima convertidora de angiotensina (ACE) convierte a la AT-I en angiotensina II (AT-II) y la ACE se puede inhibir con medicamentos (ACEinh), que son las moléculas cuyo principio activo termina con el sufijo “pril” (p.e. Captopril / Enalapril / Risinopril / etc). La AT-II es un poderoso vasoconstrictor y también estimula la producción en la glándula suprarrenal de aldosterona con lo que se produce una disminución fisiológica de los niveles de potasio (K + ) y un aumento fisiológico de los niveles de sodio (Na + ) manteniéndose así los niveles de la presión arterial evitando que caigan. Los niveles de AT-II pueden estar en el organismo en dos formas: con niveles bajos y con niveles altos; en las balsas lipídicas de las membranas de varios grupos celulares existen conglomerados de proteínas entre ellos la enzima convertidora tipo 2 de angiotensina (ACE2) dicha enzima cuando existen altos niveles de AT-II se encuentra unida por su región catalítica al Receptor de Angiotensina I (ATR-1); normalmente la AT-II es convertida por ACE2 en Angiotensina 1,7 (AT1,7), los efectos principales de la AT1,7 son vasodilatación, disminución de la inflamación; los bloqueadores del ATR-1 (ARB, que son las moléculas cuyo principio activo termina en el sufijo “tan” p.e. Losartán, Candesartán, etc) se unen al conglomerado proteico que incluye al ACE2 unido en su región catalítica con el ATR-1 en la balsa lipídica bloqueando de esta forma un sitio de unión para la proteína Spike del Covid19 disminuyendo la posibilidad de infección en estos pacientes; esto ocurre de forma fisiológica cuando los niveles de AT-II son bajos, pero cuando los niveles de AT-II son altos esto provoca que la ACE2 se desacople de su unión catalítica con el ATR-1 para estar disponible en la balsa lipídica y poder llevar acabo su acción enzimática, cuando esto ocurre, también queda libre el ATR-1 al cual se le puede unir también la AT-II produciendo vasoconstricción, aumento de la presión arterial, aumento
de la permeabilidad vascular y edema pulmonar que puede progresar a un síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS). No toda la AT-II logra ser catalizada enzimáticamente por la ACE2 y la que queda libre se une al ATR-1, además que el desacoplamiento de ACE2+ATR-1 genera más sitios de unión para la entrada del Coronavirus SARS-CoV-2 productor de la enfermedad COVID-19. Dependiendo del polimorfismo genético de la ACE2, cuando el complejo ACE2+SARS-CoV-2 entran en la célula en forma de endosoma y antes de que la inyección del material genético RNA+ viral de lugar a la lectura ribosomal y replicación viral, todo este complejo puede ser destruido por lisosomas. El aumento de la comorbilidad por COVID-19 en los pacientes hipertensos ocurre a pesar del uso de los ACEinh ya que los pacientes manejan niveles altos de AT-II lo cuál se corrobora con la medición de niveles de Na + , K + y Aldosterona con la consecuente elevación de su presión arterial a pesar del tratamiento, por lo que en teoría tratar a los pacientes hipertensos con ARB´s sería mejor por lo menos a nivel molecular pues evitaría el desacoplamiento de ACE2+ATR1 disminuyendo los sitios de entrada viral a las células además del efecto que se logra en vasodilatación y efecto antiinflamatorio.
de la permeabilidad vascular y edema pulmonar que puede progresar a un síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS). No toda la AT-II logra ser catalizada enzimáticamente por la ACE2 y la que queda libre se une al ATR-1, además que el desacoplamiento de ACE2+ATR-1 genera más sitios de unión para la entrada del Coronavirus SARS-CoV-2 productor de la enfermedad COVID-19. Dependiendo del polimorfismo genético de la ACE2, cuando el complejo ACE2+SARS-CoV-2 entran en la célula en forma de endosoma y antes de que la inyección del material genético RNA+ viral de lugar a la lectura ribosomal y replicación viral, todo este complejo puede ser destruido por lisosomas. El aumento de la comorbilidad por COVID-19 en los pacientes hipertensos ocurre a pesar del uso de los ACEinh ya que los pacientes manejan niveles altos de AT-II lo cuál se corrobora con la medición de niveles de Na + , K + y Aldosterona con la consecuente elevación de su presión arterial a pesar del tratamiento, por lo que en teoría tratar a los pacientes hipertensos con ARB´s sería mejor por lo menos a nivel molecular pues evitaría el desacoplamiento de ACE2+ATR1 disminuyendo los sitios de entrada viral a las células además del efecto que se logra en vasodilatación y efecto antiinflamatorio.
Coagulación
Las coagulopatías pueden llegar a complicar al 20% de los pacientes internados por Covid19; las primeras observaciones que se hicieron sobre la necesidad de anticoagulación en los pacientes con Covid19 vienen de la observación de lo que pasa a nivel molecular en el pulmón entre la fase III y la fase IV (entre el día 11 al 28 del inicio de la infección) de la enfermedad donde se encontró la presencia de fenómenos procoagulantes aberrantes (8); como cualquier otro proceso neumónico (aunque probablemente existan dos fenotipos el L y el H para los pacientes con neumonía por COVID-19) se presenta siempre que existe una disminución en las concentraciones de oxígeno pulmonar una vasoconstricción refleja de la circulación pulmonar (vasoconstricción pulmonar hipóxica) para permitir que el flujo sanguíneo se dirija hacia
los espacios alveolares bien ventilados y optimizar el recambio de oxígeno; pero como la vasoconstricción es generalizada se aumenta la presión arterial pulmonar total lo que aumenta la presión del corazón en cavidades derechas. Esto no supondría ningún problema a no ser que esta presión arterial pulmonar sea lo suficientemente alta y lo suficientemente sostenida para romper a los vasos sanguíneos de la circulación capilar pulmonar produciendo edema. Además de la vasoconstricción hipóxica existen otras causas de elevación de la presión arterial pulmonar: cuando el SARS-CoV-2 se une a ACE2 esta deja de tener funcionalidad como enzima pues ahora esta funcionando como
receptor viral y esa unión con el SARS-CoV-2 la inactiva; pero la ACE sigue funcionando favoreciendo el cambio de AT-I a AT-II, existiendo entonces abundancia de AT-II en circulación con lo que se produce hipertensión arterial sistémica, aumento de la presión arterial pulmonar con su respectivo aumento de la presión capilar en cuña, aumento de la permeabilidad capilar pulmonar y por lo tanto edema alveolar. Además, el proceso inflamatorio local procoagulante generado por la respuesta inmunológica exagerada con la liberación de fibrinógeno, interleucina 6 (IL-6), factor alfa de necrosis tumoral (TNFα), e Interleucina 1 beta (IL-1b) (tormenta de citocinas) facilita la formación de microtrombos en la vasculatura pulmonar capilar y en otras zonas de microcirculación capilar importantes en sitios como el riñón, el cerebro y el tejido celular subcutáneo. (9) El mecanismo inmunológico exacto por el que este virus puede causar microtrombosis fuera del microambiente vascular pulmonar se desconoce todavía, de hecho se han encontrado anticuerpos en pacientes en China tratados por trombosis generalizada como complicación del COVID-19 encontrándose positividad con IgA anticardiolipina e IgA e IgG anti β2-glicoproteína I, pero la presencia de estos anticuerpos rara vez llevan a eventos trombóticos que son difíciles de diferenciar de otras causas de trombosis multifocal en pacientes severamente enfermos como aquellos con Coagulación Intravascular diseminada (CID), trombocitopenia inducida por heparina y microangiopatía trombótica. (10) Lo que ha surgido recientemente son reportes de coagulopatía por consumo cuya manifestación inicial son los trombos en pacientes severamente complicados por COVID - 19 pero sorpresivamente incluso en pacientes cuya primera manifestación es la formación de microtrombosis, y los niveles altos de dímero D se han correlacionado ya con alta morbimortalidad en estos pacientes por lo que se recomienda ampliamente y por consenso en varios artículos la utilización de la heparina de larga cadena no fraccionada por los efectos antiinflamatorios que acompañan también a la misma pero también se puede utilizar la heparina de bajo peso molecular con similares resultados y entre más rápido se utilice al inicio de los síntomas como casi todo en el COVID-19 es mejor.
los espacios alveolares bien ventilados y optimizar el recambio de oxígeno; pero como la vasoconstricción es generalizada se aumenta la presión arterial pulmonar total lo que aumenta la presión del corazón en cavidades derechas. Esto no supondría ningún problema a no ser que esta presión arterial pulmonar sea lo suficientemente alta y lo suficientemente sostenida para romper a los vasos sanguíneos de la circulación capilar pulmonar produciendo edema. Además de la vasoconstricción hipóxica existen otras causas de elevación de la presión arterial pulmonar: cuando el SARS-CoV-2 se une a ACE2 esta deja de tener funcionalidad como enzima pues ahora esta funcionando como
receptor viral y esa unión con el SARS-CoV-2 la inactiva; pero la ACE sigue funcionando favoreciendo el cambio de AT-I a AT-II, existiendo entonces abundancia de AT-II en circulación con lo que se produce hipertensión arterial sistémica, aumento de la presión arterial pulmonar con su respectivo aumento de la presión capilar en cuña, aumento de la permeabilidad capilar pulmonar y por lo tanto edema alveolar. Además, el proceso inflamatorio local procoagulante generado por la respuesta inmunológica exagerada con la liberación de fibrinógeno, interleucina 6 (IL-6), factor alfa de necrosis tumoral (TNFα), e Interleucina 1 beta (IL-1b) (tormenta de citocinas) facilita la formación de microtrombos en la vasculatura pulmonar capilar y en otras zonas de microcirculación capilar importantes en sitios como el riñón, el cerebro y el tejido celular subcutáneo. (9) El mecanismo inmunológico exacto por el que este virus puede causar microtrombosis fuera del microambiente vascular pulmonar se desconoce todavía, de hecho se han encontrado anticuerpos en pacientes en China tratados por trombosis generalizada como complicación del COVID-19 encontrándose positividad con IgA anticardiolipina e IgA e IgG anti β2-glicoproteína I, pero la presencia de estos anticuerpos rara vez llevan a eventos trombóticos que son difíciles de diferenciar de otras causas de trombosis multifocal en pacientes severamente enfermos como aquellos con Coagulación Intravascular diseminada (CID), trombocitopenia inducida por heparina y microangiopatía trombótica. (10) Lo que ha surgido recientemente son reportes de coagulopatía por consumo cuya manifestación inicial son los trombos en pacientes severamente complicados por COVID - 19 pero sorpresivamente incluso en pacientes cuya primera manifestación es la formación de microtrombosis, y los niveles altos de dímero D se han correlacionado ya con alta morbimortalidad en estos pacientes por lo que se recomienda ampliamente y por consenso en varios artículos la utilización de la heparina de larga cadena no fraccionada por los efectos antiinflamatorios que acompañan también a la misma pero también se puede utilizar la heparina de bajo peso molecular con similares resultados y entre más rápido se utilice al inicio de los síntomas como casi todo en el COVID-19 es mejor.
Corazón
Las lesiones cardiacas agudas pueden llegar a complicar hasta a el 20% de los pacientes hospitalizados por COVID-19, se ha confirmado cambios inflamatorios en el corazón caracterizados por infiltrados intersticiales mononucleares, pero sin inclusiones virales en el corazón por lo que se ha propuesto a otros mecanismos potenciales de daño al miocardio como la hipoxia, daño microvascular cardiaco y efecto directo de la tormenta de citocinas especialmente de los niveles altos de TNFα. Pero más que el daño que el coronavirus pueda producir directamente sobre el corazón es la disfunción cardiaca previa de los pacientes lo que genera morbimortalidad, incluso en los pacientes sanos sin antecedentes de cardiopatías se ha llegado a encontrar en las autopsias patologías cardiacas previas que cursaron de forma asintomática en los pacientes y que se manifiestan hasta que adquieren la enfermedad. Los cambios histopatológicos de la miocarditis se caracterizan por la presencia de inflamación de las fibras miocárdicas más daño agudo al miocito, hallazgos que se han reportado en las autopsias de algunos pacientes que han fallecido de complicaciones como estado de choque secundario a la tormenta de citocinas del COVID-19 sin embargo la mayor parte de estos pacientes tenían también un panel viral positivo para el virus de la Influenza y habría que recordar que una de las características de la Influenza es que produce miocarditis en algunos pacientes, así que el proceso de co-infección no se puede descartar en estos pacientes, aunado al hecho de que es la temporada del año cuando existen más casos de Influenza. En las distintas series de autopsias del corazón de pacientes fallecidos por COVID-19 los cambios histopatológicos en el miocardio son hallazgos de complicaciones crónicas de los pacientes, mismas que podían haber cursado de forma sintomática o asintomática pero no relacionadas de forma aguda con la infección por SARS-CoV-2, si bien es cierto que en algunos se presenta el criterio completo de miocarditis aguda, este hallazgo se da en el contexto de coinfección y no está claro el origen de la lesión principalmente encontrada en estos pacientes que es la hipertrofia del miocito y que es un hallazgo de patología crónica y no aguda. Por otro lado, las elevaciones de la troponina vista en algunos
pacientes complicados por COVID-19 no es característica única de esta afección y la podemos encontrar en varios estados de sepsis y choque séptico. La incidencia de enfermedad arterial coronaria en estos pacientes es baja. Los mecanismos de lesión cardiaca en los pacientes con COVID-19 se encuentran dentro de estos seis grupos:
1. Exacerbación de patología cardiaca crónica
2. Síndrome coronario agudo
3. Infarto al miocardio tipo 2 por patología microtrombótica
4. Miocarditis subclínica o por coinfección
5. Cardiomiopatía por estrés
6. Tormenta de citocinas
La elevación de marcadores de la inflamación como elevación del dímero D, ferritina, IL-6 y deshidrogenasa láctica hacen pensar que la causa de la disfunción cardiaca sea probablemente secundaria a la tormenta de citocinas más que a otra causa y directamente relacionada con la elevación de IL-6 la cuál sabemos está asociada con disminución de la contractilidad miocárdica, de ahí la importancia de iniciar el Tocilizumab (anticuerpo monoclonal contra el receptor de IL-6) lo antes posible en pacientes que se encuentren en la fase IIb o III de la enfermedad. El Tocilizumab ha demostrado ser capaz de mejorar en varios estudios clínicos la toxicidad cardiaca producida por la tormenta de citocinas y expresada en muchos de los casos como arritmias.
Conclusiones
La información que conecta a la infección por COVID-19 con la patología cardiovascular está aún en la etapa inicial por lo que se requiere de más tiempo para conocer muchos de los aspectos inmunológicos que se encuentran asociados a esta patología, sin embargo existen vías ya bien detectadas en donde la inmunidad innata y adquirida, así como la intensidad de la respuesta con citocinas, arrojan una luz sobre el conocimiento que habrá de descubrirse en los próximos meses y años. (12)
RECOMENDACIONES
En los pacientes que tienen ya control de su hipertensión con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y/o bloqueadores de receptor de angiotensina II, la evidencia recomienda no realizar por el momento cambio de sus medicamentos y continuar igual, pero en pacientes de nuevo diagnóstico debería considerarse durante este periodo de pandemia iniciar mejor con un bloqueador del receptor de angiotensina antes de iniciar un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina I a II.
1. Dada la alta frecuencia de la coagulopatía por consumo y los estados protrombóticos en los pacientes complicados con COVID-19 en hospitalización, resulta apremiante iniciar lo antes posible en estos pacientes enoxiheparina, si no existe contraindicación clara para la misma, a pacientes hospitalizados y a pacientes ambulatorios con presencia de comorbilidad asociada a dosis de 40 a 60 mg al día a partir del día 11 aproximadamente del inicio de los síntomas o en cualquier momento si se encuentra en los laboratorios elevación del dímero D y/o prolongación de los tiempos de coagulación. Dicho tratamiento deberá de mantenerse por lo menos 15 días después de que desaparezcan los síntomas y reiniciarse en caso de reactivación de la enfermedad.
2. En relación al daño miocárdico debemos tener en consideración que la principal causa de muerte por patología de bomba cardiaca es debida a procesos crónico subclínicos que se exacerban con la infección por COVID-19 pero dada la alta prevalencia de la tormenta de citocinas en los pacientes que pasan a la fase IIb y fase III de la enfermedad, debe considerarse el uso inmediato de anticuerpos monoclonales bloqueadores de IL-6 o de su receptor (Tocilizumab) en cuanto los pacientes lleguen a estas fases o se demuestre elevación de IL-6 en sangre y/o niveles elevados de troponina.
1. Dada la alta frecuencia de la coagulopatía por consumo y los estados protrombóticos en los pacientes complicados con COVID-19 en hospitalización, resulta apremiante iniciar lo antes posible en estos pacientes enoxiheparina, si no existe contraindicación clara para la misma, a pacientes hospitalizados y a pacientes ambulatorios con presencia de comorbilidad asociada a dosis de 40 a 60 mg al día a partir del día 11 aproximadamente del inicio de los síntomas o en cualquier momento si se encuentra en los laboratorios elevación del dímero D y/o prolongación de los tiempos de coagulación. Dicho tratamiento deberá de mantenerse por lo menos 15 días después de que desaparezcan los síntomas y reiniciarse en caso de reactivación de la enfermedad.
2. En relación al daño miocárdico debemos tener en consideración que la principal causa de muerte por patología de bomba cardiaca es debida a procesos crónico subclínicos que se exacerban con la infección por COVID-19 pero dada la alta prevalencia de la tormenta de citocinas en los pacientes que pasan a la fase IIb y fase III de la enfermedad, debe considerarse el uso inmediato de anticuerpos monoclonales bloqueadores de IL-6 o de su receptor (Tocilizumab) en cuanto los pacientes lleguen a estas fases o se demuestre elevación de IL-6 en sangre y/o niveles elevados de troponina.
Referencias
1. https://coronavirus.jhu.edu/us-map
2. Yang, J., Zheng, Y., Gou, X., Pu, K., Chen, Z., Guo, Q., ... & Zhou, Y. (2020). Prevalence of comorbidities in the novel Wuhan coronavirus (COVID-19) infection: a systematic reviewand meta-analysis. International Journal of Infectious Diseases.
3. Fang, L., Karakiulakis, G., & Roth, M. (2020). Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? The Lancet. Respiratory Medicine.
4. Zou, X., Chen, K., Zou, J., Han, P., Hao, J., & Han, Z. (2020). Single-cell RNA-seq data analysis on the receptor ACE2 expression reveals the potential risk of different human organs vulnerable to 2019-nCoV infection. Frontiers of medicine, 1-8.
5. Mehta, P., McAuley, D. F., Brown, M., Sanchez, E., Tattersall, R. S., & Manson, J. J. (2020). COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. The Lancet, 395(10229), 1033-1034.
6. Fang, L., Karakiulakis, G., & Roth, M. (2020). Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? The Lancet. Respiratory Medicine.
7. European Society of Cardiology. Position statement of the ESC Council on Hypertension on ACE-inhibitors and angiotensin receptor blockers. Published March 13, 2020.
8. EVMS Critical Care COVID-19 Management Protocol 04-15-2020 | evms.edu/covidcare
9. Zhang Y, et al "Coagulopathy and Antiphospholipid Antibodies in Patients with Covid-19" N Engl J Med 2020; DOI: 10.1056/NEJMc2007575.
10. Zhang, Y., Xiao, M., Zhang, S., Xia, P., Cao, W., Jiang, W., ... & Wang, C. (2020). Coagulopathy and antiphospholipid antibodies in patients with Covid-19. New England Journal of Medicine.
11. Evans, S. S., Repasky, E. A., & Fisher, D. T. (2015). Fever and the thermal regulation of immunity: the immune system feels the heat. Nature Reviews Immunology, 15(6), 335-349.
12. Zhou, F., Yu, T., Du, R., Fan, G., Liu, Y., Liu, Z.,& Guan, L. (2020). Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. The Lancet.
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5. Mehta, P., McAuley, D. F., Brown, M., Sanchez, E., Tattersall, R. S., & Manson, J. J. (2020). COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. The Lancet, 395(10229), 1033-1034.
6. Fang, L., Karakiulakis, G., & Roth, M. (2020). Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? The Lancet. Respiratory Medicine.
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12. Zhou, F., Yu, T., Du, R., Fan, G., Liu, Y., Liu, Z.,& Guan, L. (2020). Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. The Lancet.